Un estudio del grupo Hackett del EMBL de Roma ha llevado al desarrollo de una potente tecnología de edición epigenética, que abre la posibilidad de programar con precisión modificaciones de la cromatina.

Comprender cómo se regulan los genes a nivel molecular es un desafío central en la biología moderna. Este complejo mecanismo está impulsado principalmente por la interacción entre proteínas llamadas factores de transcripción, ADN regiones reguladoras y modificaciones epigenéticas: alteraciones químicas que cambian la estructura de la cromatina. El conjunto de modificaciones epigenéticas del genoma de una célula se denomina epigenoma.

Avances en la edición del epigenoma.

En un estudio publicado hoy (9 de mayo) en genética natural, científicos del grupo Hackett del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) en Roma han desarrollado una plataforma modular de edición del epigenoma, un sistema para programar modificaciones epigenéticas en cualquier parte del genoma. El sistema permite a los científicos estudiar el impacto de cada modificación de la cromatina en la transcripción, el mecanismo por el cual los genes se copian en ARNm para impulsar la síntesis de proteínas.

Se cree que las modificaciones de la cromatina contribuyen a la regulación de procesos biológicos clave como el desarrollo, la respuesta a señales ambientales y las enfermedades.

Representación creativa de la caja de herramientas de edición epigenética: cada edificio representa el estado epigenético de un solo gen (las ventanas oscuras son genes silenciosos, las ventanas iluminadas son genes activos). Crane ilustra el sistema de edición epigenética que permite la deposición de novo de marcas de cromatina en cualquier ubicación genómica. Marzia Munafò

Para comprender los efectos de las marcas de cromatina específicas en la regulación genética, estudios previos han mapeado su distribución en los genomas de tipos de células sanas y enfermas. Al combinar estos datos con el análisis de la expresión genética y los efectos conocidos de la alteración de genes específicos, los científicos han asignado funciones a estas marcas de cromatina.

Sin embargo, ha resultado difícil determinar la relación causal entre las marcas de cromatina y la regulación genética. El desafío es analizar las contribuciones individuales de los muchos factores complejos involucrados en dicha regulación: marcas de cromatina, factores de transcripción y secuencias reguladoras de ADN.

Avance en la tecnología de edición del epigenoma

Los científicos del grupo Hackett han desarrollado un sistema modular de edición del epigenoma para programar con precisión nueve marcas de cromatina biológicamente importantes en cualquier región deseada del genoma. El sistema se basa en CRISPR, una tecnología de edición del genoma ampliamente utilizada que permite a los investigadores realizar cambios en ubicaciones específicas del ADN con alta precisión y precisión.

Estas alteraciones precisas les permitieron analizar cuidadosamente las relaciones causa-consecuencia entre las marcas de cromatina y sus efectos biológicos. Los científicos también diseñaron y utilizaron un «sistema informador», que les permitió medir los cambios en la expresión genética a nivel unicelular y comprender cómo los cambios en la secuencia del ADN influyen en el impacto de cada marca de cromatina. Sus resultados revelan el papel causal de una serie de importantes marcas de cromatina en la regulación genética.

Hallazgos clave y direcciones futuras

Por ejemplo, los investigadores descubrieron una nueva función para H3K4me3, una marca de cromatina que antes se pensaba que era el resultado de la transcripción. Observaron que H3K4me3 en realidad puede aumentar la transcripción por sí solo si se agrega artificialmente a ubicaciones específicas del ADN.

«Este es un resultado extremadamente emocionante e inesperado que va en contra de todas nuestras expectativas», dijo Cristina Policarpi, becaria postdoctoral en el grupo Hackett y científica principal del estudio. “Nuestros datos apuntan a una red reguladora compleja, en la que varios factores determinantes interactúan para modular los niveles de expresión génica en una célula determinada. Estos factores incluyen la estructura de la cromatina preexistente, la secuencia de ADN subyacente y la ubicación en el genoma.

Aplicaciones potenciales e investigaciones futuras.

Hackett y sus colegas están explorando actualmente formas de aprovechar esta tecnología a través de una startup prometedora. El siguiente paso será confirmar y ampliar estos hallazgos apuntando a genes en diferentes tipos de células y a gran escala. También queda por aclarar cómo las marcas de cromatina influyen en la transcripción a través de la diversidad genética y los mecanismos posteriores.

«Nuestra caja de herramientas modular de edición epigenética constituye un nuevo enfoque experimental para analizar las interrelaciones entre el genoma y el epigenoma», dijo Jamie Hackett, líder del grupo en EMBL Roma. “El sistema podría utilizarse en el futuro para comprender con mayor precisión la importancia de los cambios epigenómicos a la hora de influir en la actividad genética durante el desarrollo y en las enfermedades humanas. Por otro lado, la tecnología también abre la posibilidad de programar los niveles de expresión genética deseados de una manera altamente personalizable. Esta es una vía interesante para aplicaciones de precisión en la salud y podría resultar útil en el contexto de la enfermedad.

Referencia: “La edición sistemática del epigenoma captura la función instructiva dependiente del contexto de las modificaciones de la cromatina” 9 de mayo de 2024, genética natural.
DOI: 10.1038/s41588-024-01706-w